The Lancet 最新综述:孤独症谱系障碍前沿与治疗

2019-03-07

孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder, ASD)是一种强基因相关同时受其他混杂因素影响的疾病,表现为早期即出现的社交障碍与刻板重复行为。目前距该病最早提出已有 50 多年的历史,孤独症的涵盖范围从一个罕见的儿童障碍,变为覆盖全年龄段、症状由轻到重的谱系。

美国 Lord 教授等人于 2018 年 8 月发表于 The Lancet 的综述总结了近几年关于 ASD 的最新诊断方式、诊断标准变化、科研发现、干预措施等,对 ASD 相关精神科医生、患者及患者家属极具参考价值。

本文为后篇,讲述各个领域 ASD 相关科研进展和治疗方法。

1.流行病学统计

据 2012 年 WHO 统计,ASD 发病率为 1%,在近期关于发达国家的统计中,ASD 发病率为 1.5%。

2.环境风险因子

许多系统性综述和 Meta 分析考虑了产前及围产期因素,包括孕期饮食和生活方式。高龄产妇(大于等于 40 岁)、父亲年龄(大于等于 50 岁)、两次怀孕间隔短(小于 24 个月)在一些研究中是引起 ASD 的独立因素。

非特定可变因素也能一定程度上提高 ASD 与发育迟缓的风险,如孕期新陈代谢情况、体重增加、高血压、细菌或病毒感染、自身免疫性疾病家族史等。

一些研究针对孕妇怀孕期间的用药情况,产前使用丙戊酸盐类药物与 ASD 风险增加有关。

抗抑郁药方面(含 SSRI 类),严格把控的研究表明,该类药物与 ASD 风险增加没有明显关系。

早产儿(<32 周)、低体重(<1500 g)、小于胎龄儿、大于胎龄儿(>95th 出生体重百分数)是 ASD 风险增加的独立因素,但与 ASD 的因果关系尚未明确。因此,拥有这些特征的儿童在成长过程中需要随访有无 ASD。

剖宫产和辅助生产与 ASD 风险间未找到一致联系。

孕前补充叶酸与降低 ASD 和发展障碍风险有关,拥有显著的基因-环境交互作用。

空气污染和母亲怀孕期间压力与 ASD 有一定联系,但由于统计国别与方法不同,难以对结果进行合理的解释。

此外,多次研究并 未发现 ASD 与疫苗有关

3.ASD 与共病

ASD 与许多共病相关,引起躯体、精神、神经发育和功能性问题,这些问题不是诊断的一部分,但通常给生活带来负面的影响,需要进行干预。

共病情况因人而异,包括其他发展障碍、智力残疾(IQ<70;患病率 15~65% 不等)、学习障碍(75% 的 9-18 岁 ASD 患者在至少一个领域有学习障碍,比如读写能力或数学,其中往往最不擅长阅读理解)。在 3 岁 ASD 儿童中,语言发育迟缓占 87%。

其他常见共病为抽搐(9% 学龄前儿童及学龄期儿童)、睡眠问题(25-40%)、极端挑食(42-61%)、肥胖(23%)、胃肠道症状(47%)、消化系统问题(主要为排便问题和便秘)。

在 ASD 患者中,癫痫的患病率为 8.6%,并与智力障碍和女性性别相关。

常见的共病(如睡眠障碍、挑食、排便)应当系统化地进行筛查和治疗,应用于非 ASD 儿童的治疗策略对于 ASD 患儿同样有效。

4.基因

在过去的十年中,研究关注点从 ASD 基因风险的整体概念转变为更具体的大量异质性、个体化的遗传变异。

2016 年发表的一项 Meta 分析表明,ASD 风险因素 74-93% 可遗传给后代,尽管非遗传因素也很重要。关于同胞的研究表明,长子被确诊为 ASD 后,弟妹有 7-20% 的概率确诊 ASD。当有两个子女被确诊时,弟妹被确诊的概率增加。男孩患 ASD 的风险是女孩的 3 到 4 倍。

ASD 的遗传风险模型倾向于认为 ASD 是复杂遗传,小的常见变异能独立地增加 ASD 风险,一些罕见的变异能大幅增加 ASD 风险,但仍然不是导致 ASD 的必然原因。相对于罕见变异,常见变异很难识别,因为与一般人群的变异重叠。

罕见的遗传综合征如脆性 X 染色体综合征和结节性硬化能使患 ASD 风险增加。然而,只有不到 2% 的 ASD 儿童患有脆性 X 染色体综合征。

基因组拷贝数变异可遗传自父母或来源于新突变。拷贝数变异为风险变异,而不是因果变异,因为它只是少数儿童罹患 ASD 的原因,并且也可在其他发展障碍患者或普通人群中发现。

一些变体非常常见,它们的相关特征已被单独研究,例如染色体 16p11.2 缺失或重复、母方 15q11- q13 重复。

过去 15 年,已在超过 100 个基因中发现重复出现、新出现的单核苷酸变异。其中一些相当罕见,能增加 ASD 风险。其中最常见的基因突变为 CHD8,虽然这种变异只在小于 0.5% 的 ASD 儿童中发现。突变牵涉的基因与某些生物功能相关,包括神经元功能和基因表达调控,表明基因突变可能通过干扰这些途径引起 ASD。

许多临床机构建议对 ASD 患者进行基因检测,北美及欧洲的一些医生已开始对没有明显基因异常的 ASD 患者实施全基因组测序。

5.神经生物

在神经生物学中,ASD 不再被视为特定脑区的问题或局灶性损害,而是始于早期发育的全脑构造异常形成的一种状态。可重复性良好的神经影像实验表明,ASD 患者婴儿期和儿童期脑容量呈现过度增长模式。相对于一般发育的儿童,ASD 患者在生命早期大脑发育加速,导致神经连通性改变。

连通性是一个广义的概念,包括物理连接及不同脑区活动的相关性或相互作用。实验结果较为一致地显示 ASD 患者全脑连通性降低,但特定区域连通性增高,通常为额叶和枕叶区。鉴于早期大脑发育的潜在的分子机制有待了解,我们目前并不清楚连通性如何影响大脑的特定区域、特定比例(如脑体积中灰与白质的比、皮质厚度)、和大脑状态。

关于大脑发育和功能的研究进一步阐明了 ASD 环境敏感性和学习风格不同的成因,从而推得发育过程中大脑重组方式不同是导致成人 ASD 类型多样化的原因之一。

在明显的症状表现出来之前,已可观察到大脑多个社交机制和注意机制存在异常。这些异常有时到成年期仍然存在,不同的个体会使用相应补偿机制来解决生活中遇到的问题。

虽然研究者希望头围大小变化情况能够作为 ASD 的生物标记,但实验证明它并不能很好预测 ASD。

由于 ASD 成因的复杂性和不确定性,诊断时需要提供给 ASD 患儿家长可能与患儿异常行为或不同学习风格有关的生物学差异的准确信息。

6.治疗

「家长参与的早期干预」

几个精心设计的随机对照试验表明,指导家长如何与患儿互动的低强度干预可立即影响儿童的社会行为能力和沟通能力。这些治疗鼓励父母的共同参与,避免父母单方面对孩子下指令,并创造机会使孩子逐渐主动与家长分享。

这些治疗在某种程度上也有助于缓解家长的痛苦,使他们看到积极的一面。

适合家长参与的早期干预治疗如下,这些干预往往成本较低,适用于诊所、家庭、团体或个人,即使对年龄较小、以后可能不会发展为 ASD 的儿童也适用:

• Developmental Individual-Difference Relationship-Based Model (DIR) or Floortime

基于发展、个体差异和人际关系的模式(又称「地板时光」)

• Early Social Interaction (ESI)

早期社交互动

• Early Start Denver Model (ESDM)

早期介入丹佛模式

• Joint Attention Symbolic Play Engagement and Regulation (JASPER)

注意力交互式象征游戏的参与和调节

• Preschool Autism Communication Trial (PACT)

学龄前孤独症交流试验

需要注意的是,对绝大多数患儿有效的干预方法并不一定对所有患儿有效。比如,绝大多数儿童先理解词语的意思,然后学会表达,但对于一些发育迟缓的孩子,他们可能先学会说,后理解其意。

因此,并非所有的 ASD 儿童都能从相同的干预方法中获益。

「自然行为发展干预」

该类干预中最有名的是应用行为分析(Applied Behaviour Analysis,ABA),同时也存在许多 ABA 的改良版本。

以下几种干预属于自然行为发展干预:

• Early Achievements

早期成就

• Enhanced Milieu Teaching (EMT)

强化情境教学

• Early Start Denver Model (ESDM)

早期介入丹佛模式

• Incidental Teaching (IT)

随机教学

• Joint Attention Symbolic Play Engagement and Regulation (JASPER)

注意力交互式象征游戏的参与和调节

• Pivotal Response Treatment (PRT)

关键反应干预

• Project ImPACT (Improving Parents As Communication Teachers)

训练家长成为沟通老师计划

• Reciprocal Imitation Training (RIT)

相互模仿训练

• Social Communications/Emotional Regulation/ Transactional Support (SCERTS)

社交/情绪调节/交互支持训练

语言疗法和职业疗法的有效性很难统计,因为它们包含了许多不同的治疗方法。总体而言,语言疗法可以增加口语单词的习得、改善简单句的结构,但迄今为止对复杂言语未造成影响。

在北美,感觉导向治疗是早期干预的重要组成部分,但在其他国家较少。与普通照顾相比,由职业治疗师提供的感觉统合治疗在短期内改善了感觉和运动技能。

听觉统合治疗是否有效没有一致的实验结果,音乐治疗通常有效,但与实验设计中的限制相关。在两个小规模研究中,环境刺激可以提高认知技能。

除了按摩对自我调节与感觉反馈有改善之外,各种如盖重坛子、秋千、毛刷刺激之类的体感治疗在不同试验中未显示出一致的有效性。

「学龄期儿童、青少年和成人的行为与社交治疗」

对于学龄儿童和青少年,最常见的行为干预是社会技能小组。由儿童、青少年和家长分别参与或合作参与的各种高度程序化的课程能够不同程度改善社交技能。

其他一些课程训练了不同方面的能力,比如执行功能、心智理论、社交/情绪调节/交互支持训练。

社交故事(照顾者描绘一个事件,随后患儿和家长对这个故事进行讨论)也能减少破坏性行为。

除了焦虑与抑郁方面,很少有研究调查成年人的行为治疗情况。成年 ASD 的愤怒管理、自我倡导、肥胖等情况都有待研究。

此外,就业率也是成年 ASD 患者面临的问题之一,有关方面着重于帮助高中生和青壮年尽快进入社会就业,而不是在特殊学校或特殊工作间工作。

「药物治疗」

药物治疗目前仅用于治疗 ASD 的共病及行为问题。

利培酮和阿立哌唑能够缓解 ASD 患者的易激惹及冲动倾向。这两种药物属于非典型抗精神病药物,含有多巴胺受体和五羟色胺受体拮抗剂或部分阻滞剂,但并不是所有类似药物都对 ASD 患者有效。这两种药能够导致镇静、体重增加等副作用,而二甲双胍能有效缓解这两种药物导致的增重效果。

一些药用于治疗 ASD 患者的 ADHD 共病,如哌甲酯、托莫西汀及盐酸胍法辛。研究表明,与仅患有 ADHD 的患者相比,ASD 患者用药后有效性相对较弱,而副作用较明显。该类药物仅限于同时诊断为 ADHD 的 ASD 患者服用。

共病癫痫和其他神经系统疾病的 ASD 患者的治疗基于普通儿童的治疗方案。目前为止,尽管 ASD 常常与癫痫、焦虑障碍、情感障碍共病,依旧没有随机对照试验评估针对普通人群的治疗方案是否对于 ASD 患者有相同的应答率或不良事件发生率。因此临床医生对此需提高谨慎,选择风险较低的治疗方案。

需要警惕一些临床医生打着生物治疗或整体治疗的旗号,对 ASD 患者使用未证明有效的药物或无生物合理性的药物。某些非循证治疗会引起危害,如螯合剂或高压氧对人体有毒性。萝卜硫素和叶酸具有循证医学的初步证据,但需要进一步进行研究。

临床医生应防止这些不具备循证医学可行性的治疗方法混淆了患者及其家属的视听,使患者得不到循证医学证明有效的干预。

7.后记

以上是综述的全部主要内容,希望国内 ASD 的诊断及治疗方案能够在更多基础研究和临床研究的铺垫下变得更加完善,同时加强对 ASD 患者终身的学业支持、社会支持及就业支持。